Acelerar un proceso que se ralentiza a medida que envejecemos puede proteger contra la aterosclerosis, una de las principales causas de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. En hallazgos publicados en línea hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ), científicos del Colegio de Medicina Albert Einstein dirigidos por Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., minimizaron con éxito la placa que estrecha las arterias en ratones que, de otro modo, desarrollarían esos lesiones Los investigadores lo hicieron impulsando la autofagia mediada por chaperonas (CMA), un proceso de limpieza celular que el Dr. Cuervo descubrió en 1993 y nombró en 2000.
«Hemos demostrado en esta investigación que necesitamos CMA para proteger contra la aterosclerosis, que se vuelve grave y progresa cuando la CMA disminuye, algo que también sucede cuando las personas envejecen», dijo el Dr. Cuervo, profesor de biología molecular y del desarrollo y de medicina . , la Cátedra Robert y Renée Belfer para el Estudio de Enfermedades Neurodegenerativas, y codirectora del Instituto para la Investigación del Envejecimiento en Einstein. «Pero igualmente importante, hemos demostrado que aumentar la actividad de CMA puede ser una estrategia eficaz para frenar la aterosclerosis y detener su progresión».
Un CV CMA impresionante
CMA mantiene el funcionamiento normal de las células al degradar selectivamente las muchas proteínas que contienen las células. En CMA, proteínas «chaperonas» especializadas se unen a proteínas en el citoplasma y las guían hacia estructuras celulares llenas de enzimas llamadas lisosomas para ser digeridas y recicladas. El Dr. Cuervo ha descifrado muchos de los actores moleculares involucrados en CMA y ha demostrado que CMA, a través de su degradación oportuna de proteínas clave, regula numerosos procesos intracelulares, incluido el metabolismo de glucosa y lípidos, los ritmos circadianos y la reparación del ADN. También descubrió que la CMA interrumpida permite que las proteínas dañadas se acumulen hasta niveles tóxicos , lo que contribuye al envejecimiento y, cuando la acumulación tóxica se produce en las células nerviosas, a enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, el Alzheimer y la enfermedad de Huntington.
Los logros de la Dra. Cuervo fueron reconocidos en 2019 cuando fue elegida miembro de la Academia Nacional de Ciencias (NAS). En 1996, la NAS comenzó a invitar a sus miembros recién elegidos a presentar un artículo inaugural especial a la PNAS que destacaría las contribuciones científicas de los miembros. Debido a los retrasos relacionados con la pandemia de COVID-19, el artículo de hoy sobre el papel protector de la CMA contra la aterosclerosis es el artículo inaugural de PNAS de la Dra. Cuervo y se suma a su cuerpo de trabajo sobre la importancia de la CMA.
Luchando contra la placa
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en el mundo, con más del 80 % de esas muertes por ECV debidas a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. La CVD, a su vez, suele estar asociada con la aterosclerosis: la acumulación de placa (un material pegajoso que consiste en grasa, colesterol, calcio y otras sustancias) dentro de las paredes de las arterias. La acumulación de placa endurece y estrecha las arterias, impidiendo que entreguen sangre oxigenada al músculo cardíaco (lo que provoca ataques cardíacos), al cerebro (accidente cerebrovascular) y al resto del cuerpo.
Para investigar el papel de CMA en la aterosclerosis, el Dr. Cuervo y sus colegas promovieron la aterosclerosis en ratones alimentándolos con una dieta occidental rica en grasas durante 12 semanas y monitoreando la actividad de CMA en las aortas afectadas por placa de los animales. La actividad de CMA inicialmente aumentó en respuesta al desafío dietético; después de 12 semanas, sin embargo, la acumulación de placa fue significativa y prácticamente no se pudo detectar actividad de CMA en los dos tipos de células (macrófagos y células del músculo liso arterial) que se sabe que funcionan mal en la aterosclerosis, lo que lleva a la acumulación de placa dentro de las arterias.
«CMA parecía ser muy importante en la protección de los macrófagos y las células del músculo liso, ayudándolos a funcionar normalmente a pesar de la dieta proaterosclerótica, al menos por un tiempo, hasta que su actividad CMA básicamente se detuvo», dijo el Dr. Cuervo. Señaló que alimentar a ratones con una dieta alta en grasas que carecía por completo de actividad de CMA produjo una evidencia aún más fuerte de la importancia de CMA: placas casi un 40 % más grandes que las de los animales de control que también estaban en la dieta alta en grasas .
De ratones y también de hombres
Los investigadores encontraron evidencia de que la actividad débil de CMA también se correlaciona con la aterosclerosis en las personas. Algunos pacientes que han tenido accidentes cerebrovasculares se someten a un procedimiento quirúrgico, conocido como endarterectomía carotídea , que elimina los segmentos afectados por la placa de las arterias carótidas para reducir el riesgo de un segundo accidente cerebrovascular. La Dra. Cuervo y sus colegas analizaron la actividad de CMA en segmentos de la arteria carótida de 62 pacientes con un primer accidente cerebrovascular que fueron seguidos durante tres años después de la cirugía.
«Aquellos pacientes con niveles más altos de CMA después de su primer accidente cerebrovascular nunca sufrieron un segundo, mientras que los segundos accidentes cerebrovasculares ocurrieron en casi todos los pacientes con baja actividad de CMA», dijo el Dr. Cuervo. «Esto sugiere que su nivel de actividad de CMA después de la endarterectomía podría ayudar a predecir su riesgo de un segundo accidente cerebrovascular y guiar el tratamiento, especialmente para las personas con CMA bajo».
Subiendo la CMA, desconectando la aterosclerosis
El estudio es el primero en mostrar que aumentar la CMA podría ser una forma efectiva de prevenir que la aterosclerosis se vuelva severa o progrese. Los investigadores «regularon al alza» genéticamente la CMA en ratones alimentados con una dieta occidental rica en grasas y proaterosclerótica y luego los compararon con ratones de control alimentados con la misma dieta durante 12 semanas. Los ratones reforzados con CMA tenían perfiles de lípidos en sangre muy mejorados, con niveles de colesterol notablemente reducidos en comparación con los ratones de control. Las lesiones de placa que se formaron en los ratones alterados genéticamente fueron significativamente más pequeñas y de menor gravedad en comparación con las placas en los ratones de control. Afortunadamente, las personas no necesitarán una alteración genética para beneficiarse de este hallazgo.
«Mis colegas y yo hemos desarrollado compuestos farmacológicos que se han mostrado prometedores para aumentar de forma segura y eficaz la actividad de CMA en la mayoría de los tejidos de ratón y en células derivadas de humanos», dijo el Dr. Cuervo. Einstein ha presentado propiedad intelectual sobre esta tecnología subyacente.
El artículo de PNAS se titula «Papel protector de la autofagia mediada por chaperonas contra la aterosclerosis».
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