Las primeras terapias génicas aprobadas por la FDA son medicamentos vivos: células inmunitarias extraídas de pacientes con cáncer diseñadas para atacar las células tumorales. Sin embargo, para muchos pacientes, estas terapias avanzadas no dan como resultado una remisión duradera. Ahora, los científicos del Centro del Genoma de Nueva York y la Universidad de Nueva York han desarrollado una plataforma de detección genética para identificar genes que pueden mejorar las células inmunitarias para hacerlas más persistentes y aumentar su capacidad para erradicar las células tumorales.
En la revista Nature , los investigadores describen el descubrimiento de programas genéticos sintéticos que reconfiguran profundamente un tipo específico de célula inmune llamada células T, haciéndolas más efectivas para encontrar y combatir las células cancerosas. El equipo de investigación, dirigido por Neville Sanjana, Ph.D., miembro principal de la facultad en el Centro del Genoma de Nueva York, Profesor Asistente de Biología en la Universidad de Nueva York y Profesor Asistente de Neurociencia y Fisiología en la Facultad de Medicina Grossman de la NYU, describió el impacto de casi 12.000 genes diferentes en múltiples subconjuntos de células T de donantes humanos. El objetivo de esta pantalla genética a gran escala era identificar con precisión los genes que permiten que las células T proliferen y comprender cómo esos genes afectan otros aspectos de la función de las células inmunitarias relevantes para combatir el cáncer.
Los esfuerzos anteriores para modificar las células T se han centrado en la selección de tipos de tumores específicos mediante una cuidadosa selección de proteínas (antígenos) específicas del cáncer o del tejido. Desde que se desarrolló por primera vez hace más de 30 años, la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) ha demostrado ser muy eficaz para atacar las células cancerosas de la sangre, lo que ha dado lugar a múltiples terapias CAR-T aprobadas por la FDA. Las células CAR-T tienen receptores de antígenos en su superficie que reconocen proteínas específicas presentes en las células cancerosas para atacarlas y destruirlas. Algunos pacientes están libres de cáncer incluso una década después de su terapia con células CAR-T, ya que las células T introducidas años antes todavía están haciendo su trabajo. Pero uno de los mayores desafíos que enfrenta la ciencia biomédica es comprender por qué una gran mayoría de los pacientes con cáncerque reciben células CAR-T no logran una remisión duradera.
El Dr. Sanjana, autor principal del estudio, explicó: «Hasta la fecha, la ingeniería genética de las células T se ha centrado en encontrar nuevos antígenos o nuevas CAR. Tomamos un enfoque radicalmente diferente: en lugar de cambiar el anticuerpo, pensamos por qué no intentar ¿Agregar genes que transforman las células T en combatientes del cáncer más agresivos? Estos genes modificadores funcionaron muy bien en los cánceres de la sangre, y creemos que probablemente funcionarán para múltiples antígenos y en tumores sólidos».
Al combinar los genes modificadores identificados en la pantalla con los CAR existentes, los investigadores pudieron diseñar células T que fueran más efectivas para eliminar las células tumorales . Un gen modificador en particular, el receptor de linfotoxina beta (LTBR), actúa como una fuente molecular de la juventud: con LTBR, las células T se multiplican, tienen una mayor proporción de células más jóvenes, más parecidas a células madre y se resisten a agotarse con el tiempo. Agregar LTBR también hizo que las células T secretaran más citoquinas, que son vitales para la actividad antitumoral de las células T. Las citocinas desempeñan un papel esencial al permitir que las células T se comuniquen mejor con otras células inmunitariasen el cuerpo y lanzar ataques coordinados contra el cáncer. Curiosamente, LTBR normalmente no se expresa en las células T, lo que destaca el poder de la pantalla a escala del genoma para encontrar genes que activen programas celulares completamente nuevos.
«Nuestro objetivo era tomar las inmunoterapias existentes y mejorarlas. Nos sorprendió que LTBR potenciara tan significativamente las terapias CAR. Es un paso importante hacia el desarrollo de la terapia de células CAR-T de próxima generación», dijo el primer autor del estudio, Mateusz. Legut, Ph.D., becario postdoctoral en el Laboratorio Sanjana. El equipo de investigación descubrió que agregar LTBR reconfigura el genoma de las células T, lo que desencadena la expresión de muchos otros genes que potencian la función de las células T. El equipo pudo comprender rápidamente los efectos de LTBR y genes modificadores similares mediante la combinación de pantallas de sobreexpresión génica con genómica unicelular. El nuevo método que desarrollaron, OverCITE-seq, permitió a los investigadores probar el impacto de diferentes genes modificadores en los estados celulares de las células T, que incluye la expresión de cada gen, las proteínas que decoran la superficie celular y los receptores únicos de células T expresados por cada célula (clonotipo). OverCITE-seq les dio a los investigadores una imagen detallada de cómo cada gen modificador aumenta la actividad de las células T y lo hizo para todos los genes mejor clasificados en un experimento de una sola célula. Para LTBR, esto brindó una pista temprana de que una gran cantidad de genes estaban cambiando, lo que llevó a los investigadores a identificar aún más un modulador bien estudiado de la expresión génica llamado NF-kB que impulsa muchos de estos cambios. Esta profunda reprogramación impulsada por LTBR también se observó en las denominadas células T no convencionales, como las células T γδ, que están presentes en menor cantidad que las células T convencionales, pero pueden dirigirse a un conjunto más diverso de tumores. OverCITE-seq les dio a los investigadores una imagen detallada de cómo cada gen modificador aumenta la actividad de las células T y lo hizo para todos los genes mejor clasificados en un experimento de una sola célula. Para LTBR, esto brindó una pista temprana de que una gran cantidad de genes estaban cambiando, lo que llevó a los investigadores a identificar aún más un modulador bien estudiado de la expresión génica llamado NF-kB que impulsa muchos de estos cambios. Esta profunda reprogramación impulsada por LTBR también se observó en las denominadas células T no convencionales, como las células T γδ, que están presentes en menor cantidad que las células T convencionales, pero pueden dirigirse a un conjunto más diverso de tumores. OverCITE-seq les dio a los investigadores una imagen detallada de cómo cada gen modificador aumenta la actividad de las células T y lo hizo para todos los genes mejor clasificados en un experimento de una sola célula. Para LTBR, esto brindó una pista temprana de que una gran cantidad de genes estaban cambiando, lo que llevó a los investigadores a identificar aún más un modulador bien estudiado de la expresión génica llamado NF-kB que impulsa muchos de estos cambios. Esta profunda reprogramación impulsada por LTBR también se observó en las denominadas células T no convencionales, como las células T γδ, que están presentes en menor cantidad que las células T convencionales, pero pueden dirigirse a un conjunto más diverso de tumores. lo que llevó a los investigadores a identificar aún más un modulador bien estudiado de la expresión génica llamado NF-kB que impulsa muchos de estos cambios. Esta profunda reprogramación impulsada por LTBR también se observó en las denominadas células T no convencionales, como las células T γδ, que están presentes en menor cantidad que las células T convencionales, pero pueden dirigirse a un conjunto más diverso de tumores. lo que llevó a los investigadores a identificar aún más un modulador bien estudiado de la expresión génica llamado NF-kB que impulsa muchos de estos cambios. Esta profunda reprogramación impulsada por LTBR también se observó en las denominadas células T no convencionales, como las células T γδ, que están presentes en menor cantidad que las células T convencionales, pero pueden dirigirse a un conjunto más diverso de tumores.
«El aspecto más emocionante es la demostración de que LTBR y otros genes altamente clasificados mejoraron las respuestas específicas de antígeno del receptor de antígeno quiméricoCélulas T y células T γδ. Si se valida in vitro y en pruebas clínicas, esto puede tener una profunda implicación para futuras terapias con células CAR-T tanto en neoplasias malignas linfoides como en otros tipos de cáncer», dijo la coautora del estudio, Catherine Diefenbach, MD, profesora asociada en el Departamento de Medicina de la Grossman NYU School of Medicine y director del Programa de Linfoma Clínico en el Centro de Cáncer Perlmutter de NYU El equipo también combinó varios modificadores genéticos de primer nivel con CAR similares a dos terapias existentes aprobadas por la FDA para el cáncer de la sangre: tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta). Prácticamente todos los modificadores probados impulsaron las respuestas CAR-T, incluido LTBR. Dado que las células T de pacientes con cáncer tienden a estar en malas condiciones en comparación con las células T de donantes sanos, los investigadores también querían probar LTBR». capacidad de s para rejuvenecer las células T de pacientes con cáncer. Agregaron LTBR junto con un CAR a células T disfuncionales de pacientes diagnosticados con linfoma difuso de células B grandes, un cáncer de la sangre, y encontraron un impulso similar en la función de las células T, lo que sugiere que la tecnología podría funcionar como una terapia optimizada en la clínica.
Andrew Sewell, Ph.D., experto en células T e inmunoterapia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cardiff que no participó en el estudio, señaló: «La detección de ganancia de función en las células T tiene un gran potencial para descubrir cómo hacer que las inmunoterapias sean más exitoso, especialmente en cánceres sólidos donde las terapias actuales de células CAR T no funcionan bien». El equipo de investigación también mostró que las células T mejoradas con genes modificadores eran más capaces de erradicar no sólo la leucemia sino también las células de cáncer de páncreas . Esos resultados son alentadores no solo para desarrollar un panel más grande de terapias CAR-T mejoradas para los cánceres de la sangre, sino también por el papel clave que podrían desempeñar en el tratamiento de tumores sólidos, un campo en el que establecer una inmunoterapia CAR-T eficiente ha sido más desafiante.
Además de los Dres. Legut, Diefenbach y Sanjana, el equipo de investigación incluyó coautores del laboratorio de Sanjana, el Laboratorio de Innovación Tecnológica de NYGC y el laboratorio de Teresa Davoli, Ph.D., en la Facultad de Medicina Grossman de la NYU. El laboratorio de Sanjana se ha centrado en el desarrollo de nuevas tecnologías genómicas funcionales y de edición de genes para reducir el alto fracaso de las inmunoterapias actuales y construir terapias de próxima generación. Dado que los genes modificadores recientemente caracterizados, como LTBR, pueden trabajar de la mano con las terapias CAR-T ya aprobadas, esta investigación tiene un claro potencial para pasar del banco a la cama y mejorar los resultados para los pacientes con cáncer en todo el mundo.
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