La variante delta del SARS-CoV-2 ha barrido el planeta, convirtiéndose en la variante dominante en tan solo unos meses. Un nuevo estudio del Boston Children’s Hospital, publicado en Science , explica por qué la delta se propaga con tanta facilidad e infecta a las personas con tanta rapidez. También sugiere una estrategia más específica para desarrollar vacunas y tratamientos COVID-19 de próxima generación.
La primavera pasada, el líder del estudio Bing Chen, Ph.D., mostró cómo varias variantes anteriores del SARS-CoV-2 (alfa, beta, G614) se volvieron más infecciosas que el virus original. Cada variante adquirió un cambio genético que estabilizó la proteína de pico en la superficie del virus, la proteína en la que se basan las vacunas actuales.
Pero la variante delta , que surgió poco después, es la variante más infecciosa conocida hasta la fecha. Chen y sus colegas se propusieron comprender por qué.
«Pensamos que debía estar sucediendo algo muy diferente, porque delta se destaca entre todas las variantes», dice Chen. «Encontramos una propiedad que creemos que explica su transmisibilidad y hasta ahora parece ser exclusiva de Delta».
Fusión rápida, entrada rápida
Para que el SARS-CoV-2 infecte nuestras células, sus picos primero deben unirse a un receptor llamado ACE2. Los picos luego cambian drásticamente de forma, doblándose sobre sí mismos. Este movimiento de navaja fusiona la membrana externa del virus con la membrana de nuestras células, lo que permite que el virus ingrese.
Usando dos tipos de ensayos basados en células, Chen y sus colegas demostraron que la proteína de pico delta es especialmente experta en la fusión de membranas. Esto permitió que un virus delta simulado infectara células humanas mucho más rápida y eficientemente que las otras cinco variantes del SARS-CoV-2. Delta tenía la ventaja especialmente cuando las células tenían cantidades relativamente bajas del receptor ACE2.
«La fusión de membranas requiere mucha energía y necesita un catalizador», explica Chen. «Entre las diferentes variantes, delta se destacó por su capacidad para catalizar la fusión de membranas. Esto explica por qué delta se transmite mucho más rápido, por qué se puede contraer después de una exposición más corta y por qué puede infectar más células y producir cargas virales tan altas en el cuerpo.»
Diseñar intervenciones, informado por estructura
Chen y sus colegas también investigaron cómo las mutaciones en las variantes afectan la estructura de la proteína de pico. Usando microscopía crioelectrónica , que tiene resolución hasta el nivel atómico, obtuvieron imágenes de proteínas de punta de las variantes delta, kappa y gamma, y las compararon con picos de las variantes G614, alfa y beta previamente caracterizadas.
Las seis variantes mostraron cambios en dos partes clave de la proteína de pico que nuestro sistema inmunológico reconoce: el dominio de unión al receptor (RBD), que se une al receptor ACE2, y el dominio N-terminal (NTD). Las mutaciones en cualquiera de los dominios pueden hacer que nuestros anticuerpos neutralizantes sean menos capaces de unirse al pico y contener el virus.
«Lo primero que notamos sobre delta fue que hubo un gran cambio en el NTD, que es responsable de su resistencia a los anticuerpos neutralizantes», dice Chen. «El RBD también cambió, pero esto condujo a un pequeño cambio en la resistencia de los anticuerpos. Delta aún permaneció sensible a todos los anticuerpos dirigidos a RBD que probamos».
Al observar las otras variantes, los investigadores encontraron que cada uno modificó el NTD de diferentes maneras que alteraron sus contornos. El RBD también sufrió una mutación, pero los cambios fueron más limitados. La estructura general del RBD se mantuvo relativamente estable en todas las variantes, quizás para preservar la capacidad del pico de unirse al receptor ACE2. Por lo tanto, los investigadores creen que el RBD es un objetivo más favorable para la próxima generación de vacunas y tratamientos con anticuerpos.
«No quisiéramos apuntar al NTD, porque el virus puede mutar rápidamente y cambiar su estructura; es un objetivo en movimiento», explica Chen. «Podría ser más eficaz apuntar a la RBD, enfocar el sistema inmunológico en ese dominio crítico en lugar de en toda la proteína de pico».
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