Combatir la resistencia a los antibióticos: una importante amenaza para la salud mundial

A medida que aumentan las infecciones bacterianas inmunes a los medicamentos, también aumenta la necesidad de desarrollar mejores antibióticos.

Mientras los antibióticos han existido, también ha existido la resistencia a los antibióticos, el resultado inevitable de que las bacterias infecciosas evolucionan continuamente para evadir los mismos medicamentos diseñados para matarlas.

Hoy en día, la resistencia a los antibióticos se considera una importante amenaza para la salud mundial. En los Estados Unidos, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades calculan que cada año, al menos 2,8 millones de personas desarrollan infecciones resistentes a los antibióticos, lo que provoca más de 35.000 muertes.

Sin embargo, en las últimas décadas, el desarrollo de antibióticos ha sido lento y no han llegado al mercado nuevas clases de antibióticos. Mientras tanto, el uso generalizado del número limitado de antibióticos actualmente disponibles ha estimulado a más cepas bacterianas a desarrollar resistencia, y se han descubierto cepas adicionales que ya son resistentes a los antibióticos disponibles, a menudo en hospitales. Se espera que esta situación solo empeore con el tiempo, lo que resultará en más infecciones y muertes bacterianas resistentes a los medicamentos.

Maofu Liao, profesor asociado de biología celular en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard, habló con Harvard Medicine News sobre la resistencia a los antibióticos y los desafíos de desarrollar nuevos antibióticos.

Liao explicó cómo la investigación de su equipo sobre estructuras de proteínas en bacterias podría informar el diseño de antibióticos y describió una nueva línea de producción que su laboratorio está estableciendo para mejorar el proceso.

En un estudio recientemente publicado en Science , Liao y sus colegas demostraron que su tubería puede identificar de manera efectiva compuestos que interfieren con las proteínas esenciales en las bacterias y, por lo tanto, pueden tener potencial como antibióticos.

HMNews: ¿Cuáles son algunos de los desafíos más urgentes con los antibióticos disponibles actualmente?

Liao : Un problema es que la mayoría de los esfuerzos de desarrollo de medicamentos dependen de la industria, pero los antibióticos requieren mucho tiempo y son costosos de desarrollar, y a menudo no son necesariamente necesarios para el tratamiento y los pacientes no los toman con regularidad. Es difícil argumentar a la industria que vale la pena desarrollar nuevos antibióticos cuando se requiere tanto esfuerzo y dinero, y las ganancias no son predecibles ni inmediatas.

Un segundo problema es la forma en que usamos los antibióticos. Durante mucho tiempo, hemos confiado en antibióticos de un solo uso o en una combinación limitada de antibióticos. Esto facilita que las bacterias adquieran resistencia. Luego pueden transferir esa capacidad a otras bacterias que no han estado expuestas a antibióticos. Por lo tanto, estamos utilizando herramientas muy limitadas que las bacterias pueden superar fácilmente.

Otro tema crítico es cómo desarrollamos los antibióticos. Con pocas excepciones, nuestros esfuerzos por identificar nuevos antibióticos se basan principalmente en pantallas químicas contra el crecimiento bacteriano. La gente hace una pantalla y espera encontrar algún compuesto mágico que pueda matar las bacterias con gran eficacia. Una vez que lo tienen, entregan el compuesto a los químicos que lo optimizan y, con suerte, lo convierten en un antibiótico clínicamente útil.

Tales cribados no pueden apuntar a proteínas específicas en bacterias y pueden excluir compuestos que tienen el potencial de atacar proteínas bacterianas cruciales. Además, en el caso de los antibióticos desarrollados a través de estas pantallas, a menudo no conocemos el mecanismo subyacente de cómo funcionan o por qué dejan de funcionar cuando se produce resistencia. Esta es una brecha crítica en nuestro enfoque actual.

HMNews: ¿Qué está estudiando en el ámbito de la resistencia a los antibióticos?

Liao: Desde hace mucho tiempo tengo un interés en estudiar cómo funcionan las proteínas, así que entré en el campo en el lado del mecanismo de las proteínas. Dentro de los humanos, o de cualquier organismo vivo, hay muchas proteínas que hacen muchas cosas diferentes. En las bacterias, algunas de estas proteínas realizan un trabajo esencial, por lo que si las proteínas se alteran, las bacterias no son felices e incluso pueden morir. Eso es algo que nos gustaría explotar. Primero, queremos entender cómo funcionan estas proteínas esenciales dentro de las bacterias y luego queremos usar esta información para dirigir nuestro esfuerzo para matar las bacterias con antibióticos.

HMNews: ¿Puede proporcionar más detalles sobre las bacterias que estudia?

Liao: La mayor parte de nuestro trabajo se centra en E. coli , que es un organismo modelo relacionado con muchas bacterias patógenas. E. coli es un tipo de bacteria Gram-negativa, lo que significa que tiene una membrana adicional además de la membrana regular alrededor de la célula. Esa membrana externa adicional es vital para mantener vivo al microbio. Evita que muchas cosas entren en la célula, incluidos los antibióticos, y juega un papel clave en la resistencia a los antibióticos. La membrana externa está hecha de lípidos, pero muchas de estas moléculas de lípidos están unidas a largas cadenas de polisacáridos o azúcares, por lo que la membrana parece peluda, pero esos pelos son en realidad cadenas de azúcar.

Estas son moléculas de lípidos extrañas y grandes llamadas lipopolisacáridos que deben sintetizarse dentro de la célula y luego transportarse a la membrana externa donde se ensamblan. Estamos estudiando las proteínas implicadas en el transporte de estos lípidos desde el interior de la célula a la superficie exterior. Las proteínas involucradas en el proceso de transporte son esenciales para la supervivencia y el crecimiento de E. coli . Si de alguna manera podemos interferir con la función de estas proteínas de transporte, podemos afectar el crecimiento y la supervivencia de las bacterias.

HMNews: Está utilizando una técnica llamada Cryo-EM en su investigación. ¿Cuáles son los beneficios de esta técnica?

Liao:Cryo-EM es una técnica de microscopía utilizada en biología estructural, que es un campo que tiene como objetivo ver pequeñas cosas en alta resolución. La biología estructural tradicional se basaba en métodos como la cristalografía de rayos X para obtener detalles de alta resolución de la estructura de las proteínas. Sin embargo, con la cristalografía de rayos X debe poner la proteína en contacto con el cristal en lugar de en solución, lo que dificulta la observación de todas las diferentes conformaciones o formas de la proteína, de las cuales solo algunas pueden ser relevantes. Cryo-EM es más flexible porque no requiere contacto de cristal. Congela su muestra de proteína en hielo, la coloca en el microscopio y toma muchas, muchas imágenes. Esas imágenes se pueden juntar y procesar para obtener estructuras de alta resolución de la proteína en sus diferentes conformaciones.E. coli funciona. Podemos observar todo el complejo proteína-lípido en alta resolución para ver cómo la proteína interactúa con su sustrato lipídico con mucho detalle.

HMNews: ¿Cómo pueden los conocimientos de cryo-EM mejorar el desarrollo de antibióticos?

Liao: Estamos tratando de construir una línea completamente nueva para el desarrollo de antibióticos. El proceso comienza con una pantalla química para encontrar un compuesto que pueda detener la actividad de las proteínas esenciales en las bacterias. Una vez que tenemos eso, usamos cryo-EM para obtener la estructura de alta resolución de la proteína objetivo unida al compuesto. Entonces sabemos qué bolsillo se une el compuesto a la proteína y obtenemos información de alta resolución sobre el bolsillo de unión. Usamos la información estructural sobre ese llamado bolsillo drogadicto para hacer una pantalla virtual, potencialmente usando inteligencia artificial, para encontrar otros compuestos con otras estructuras químicas, o andamios, que se unen al mismo bolsillo en la proteína.

Entonces, hacemos la pregunta: ¿Qué otros compuestos con otros andamios pueden aprovechar este bolsillo que funcionó para el primer compuesto? A continuación, usamos crio-EM para determinar la estructura de la proteína unida a cualquier nuevo compuesto que se identificó y confirmar el efecto del compuesto sobre la actividad de la proteína y el crecimiento bacteriano. Hacemos eso para validar nuestra predicción y obtener información más detallada sobre cómo cada parte del nuevo compuesto interactúa con el bolsillo; qué partes son más importantes, qué partes son menos importantes.

También obtenemos información sobre las posibles variaciones de la bolsa susceptible de fármacos cuando la proteína se une al nuevo compuesto, para que podamos comprender mejor la interacción entre la proteína y el compuesto. Esto nos brinda una forma racional de optimizar aún más el compuesto a medida que se convierte en un antibiótico. En nuestro artículo reciente en Science , utilizamos con éxito esta canalización para identificar un compuesto completamente diferente que tenía el mismo efecto en una proteína transportadora esencial que nuestro compuesto de partida.

HMNews: ¿Cuál es el objetivo a largo plazo de su cartera?

Liao: Todavía estamos haciendo el trabajo inicial para demostrar el poder de nuestra tubería, pero a medida que nos enfocamos en estas proteínas transportadoras esenciales, esperamos que esta información pueda usarse para desarrollar mejores antibióticos. Durante nuestra investigación, nos dimos cuenta de que conocer el mecanismo de un compuesto y tener información de alta resolución sobre cómo el compuesto interactúa con una proteína diana realmente abre muchas posibilidades de desarrollo de fármacos antibióticos. Nos permite utilizar enfoques más racionales para desarrollar antibióticos de manera eficiente.

Nuestro objetivo es cambiar la forma en que desarrollamos antibióticos. Nos gustaría mostrar que las nuevas ideas y las nuevas tecnologías pueden transformar el descubrimiento de antibióticos en un proceso más sistemático, racional y sólido.

Espero que en el futuro, al cambiar la forma en que desarrollamos los antibióticos, los humanos eventualmente puedan ganar la carrera de la resistencia a los antibióticos. Creo que deberíamos desarrollar una amplia gama de antibióticos de amplio y estrecho espectro: deberíamos tener varios medicamentos para atacar múltiples proteínas dentro de las bacterias y deberíamos tener múltiples medicamentos para atacar la misma proteína esencial a través de diferentes mecanismos, como diferentes bolsas de medicamentos .

Si tenemos una gran variedad de antibióticos útiles, las bacterias no deberían poder desarrollar resistencia tan fácilmente. Además, podemos combinar diferentes antibióticos para diferentes pacientes según su enfermedad particular y las condiciones de infección para obtener los mejores resultados. Primero, necesitamos las herramientas, luego podemos tener formas inteligentes de usarlas. Pero si no tenemos las herramientas a mano, realmente no hay nada que podamos hacer.


Referencia: «Mecanismos alostéricos distintos de los inhibidores de MsbA de primera generación» por François A. Thélot, Wenyi Zhang, KangKang Song, Chen Xu, Jing Huang y Maofu Liao, 23 de septiembre de 2021, Science .
DOI: 10.1126 / science.abi9009

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