Los científicos de EMBL allanan el camino para reducir los efectos secundarios dañinos que los antibióticos tienen sobre las bacterias intestinales.
Los antibióticos nos ayudan a tratar las infecciones bacterianas y salvan millones de vidas cada año. Pero también pueden dañar los microbios útiles que residen en nuestro intestino, debilitando una de las primeras líneas de defensa de nuestro cuerpo contra los patógenos y comprometiendo los múltiples efectos beneficiosos que nuestra microbiota tiene para nuestra salud. Los efectos secundarios comunes de este daño colateral de los antibióticos son problemas gastrointestinales e infecciones recurrentes por Clostridioides difficile . También incluyen problemas de salud a largo plazo, como el desarrollo de enfermedades alérgicas, metabólicas, inmunológicas o inflamatorias.
Investigadores del grupo Typas en EMBL Heidelberg, el laboratorio de Maier en el Cluster of Excellence ‘Controlling Microbes to Fight Infections’ en la Universidad de Tübingen, y colaboradores han analizado los efectos de 144 antibióticos en nuestros microbios intestinales más comunes. El estudio publicado en la revista Nature mejora sustancialmente nuestra comprensión de los efectos de los antibióticos en los microbios intestinales. También sugiere un nuevo enfoque para mitigar los efectos adversos de la terapia con antibióticos en el microbioma intestinal.
El intestino humano alberga una intrincada comunidad de diferentes especies microbianas, así como muchos virus , denominados colectivamente microbioma intestinal. Juntos, nos permiten utilizar los nutrientes de manera más eficiente y evitan que las bacterias patógenas se asienten en nuestro intestino. Sin embargo, cuando tratamos una infección bacteriana con antibióticos, existe el riesgo de dañar el microbioma intestinal.
“Muchos antibióticos inhiben el crecimiento de diversas bacterias patógenas. Este amplio espectro de actividad es útil para tratar infecciones, pero aumenta el riesgo de que los microbios en nuestro intestino también sean atacados ”, explicó Lisa Maier, líder del grupo DFG Emmy Noether en la Universidad de Tübingen. Maier es exalumna del laboratorio de Typas y uno de los dos autores principales del estudio.
Si ciertas bacterias intestinales resultan más dañadas que otras, la terapia con antibióticos puede provocar un desequilibrio en la composición de nuestra microbiota, comúnmente conocida como disbiosis. La diarrea es un efecto común a corto plazo, mientras que las condiciones alérgicas como el asma o las alergias alimentarias y la obesidad son posibles consecuencias a largo plazo. El hecho de que los antibióticos también son activos contra los microbios intestinales se conoce desde hace mucho tiempo, pero sus efectos sobre la gran diversidad de microbios que llevamos en nuestro intestino aún no se habían estudiado de forma sistemática, principalmente debido a desafíos técnicos.
Los antibióticos ayudan a nuestro cuerpo a deshacerse de las infecciones bacterianas. Pero también pueden dañar los microbios útiles en nuestro intestino. Los científicos del EMBL estudiaron el daño colateral que causan los antibióticos y encontraron que algunos medicamentos podrían proteger a muchas bacterias intestinales de los antibióticos. Crédito: Isabel Romero Calvo / EMBL
“Hasta ahora, nuestro conocimiento de los efectos de diferentes antibióticos en miembros individuales de nuestras comunidades microbianas intestinales ha sido irregular. Nuestro estudio llena lagunas importantes en nuestra comprensión de qué tipo de antibiótico afecta a qué tipos de bacterias y de qué manera ”, dijo Nassos Typas, científico senior y líder de grupo en EMBL Heidelberg.
Sobre la base de un estudio anterior de los grupos Typas, Bork, Patil y Zeller de EMBL, los científicos observaron cómo cada uno de los 144 antibióticos afectaba el crecimiento y la supervivencia de hasta 27 cepas bacterianas que habitualmente habitan nuestros intestinos. Los investigadores determinaron las concentraciones a las que un antibiótico determinado afectaría a estas cepas bacterianas para más de 800 combinaciones de cepas de antibiótico, ampliando los conjuntos de datos existentes sobre espectros de antibióticos en especies de bacterias intestinales en un 75%.
Es importante destacar que los experimentos revelaron que las tetraciclinas y los macrólidos, dos familias de antibióticos de uso común, no solo impiden el crecimiento de las bacterias, sino que también las conducen a la muerte. Aproximadamente la mitad de las cepas intestinales evaluadas no sobrevivieron al tratamiento con este tipo de antibióticos.
«No esperábamos ver este efecto con tetraciclinas y macrólidos, ya que se consideraba que estas clases de antibióticos solo tenían efectos bacteriostáticos, lo que significa que detienen el crecimiento bacteriano, pero no matan las bacterias», dijo Camille Goemans, becaria postdoctoral en el grupo Typas que comparte la primera autoría con Maier. “Nuestros experimentos muestran que esta suposición no es cierta para aproximadamente la mitad de los microbios intestinales que estudiamos. La doxiciclina, la eritromicina y la azitromicina, tres antibióticos de uso común, mataron a varias especies microbianas intestinales abundantes, mientras que a otras simplemente las inhibieron «.
La muerte selectiva de microbios específicos por tetraciclinas y macrólidos podría llevar a que estos microbios se pierdan inadvertidamente de la microbiota intestinal mucho más rápido que los microbios cuyo crecimiento solo se inhibe, como demostraron los autores con comunidades microbianas sintéticas. Esto podría explicar los fuertes cambios en la microbiota de los que son testigos algunos pacientes tratados con estos antibióticos.
Sin embargo, hay una forma de reducir el daño. “Hemos demostrado antes que los medicamentos interactúan de manera diferente en diferentes especies bacterianas. Por lo tanto, exploramos si un segundo fármaco podría enmascarar los efectos nocivos de los antibióticos en abundantes microbios intestinales, pero permitir que los antibióticos retengan su actividad contra los patógenos. Esto proporcionaría algo así como un antídoto, que reduciría el daño colateral de los antibióticos sobre las bacterias intestinales ”, explicó Typas.
Los científicos combinaron los antibióticos eritromicina o doxiciclina con un conjunto de casi 1.200 fármacos, para identificar fármacos que salvarían del antibiótico a dos abundantes especies de bacterias intestinales. De hecho, los investigadores identificaron varios medicamentos no antibióticos que podrían rescatar estos microbios intestinales y otras especies relacionadas. Es importante destacar que la combinación de un antibiótico con un segundo fármaco protector no comprometió la eficacia de los antibióticos contra las bacterias patógenas.
Los experimentos de seguimiento indicaron que este enfoque también puede funcionar en el contexto de un microbioma natural. Con la ayuda de colaboradores, los científicos demostraron que la combinación de eritromicina con un antídoto mitigaba la pérdida de ciertas especies bacterianas intestinales abundantes del intestino del ratón. De manera similar, los fármacos antídotos protegieron a los microbios intestinales humanos de la eritromicina en comunidades bacterianas complejas derivadas de muestras de heces.
“Nuestro enfoque que combina antibióticos con un antídoto protector podría abrir nuevas oportunidades para reducir los efectos secundarios dañinos de los antibióticos en nuestros microbiomas intestinales”, concluyó Maier. “Ningún antídoto podrá proteger todas las bacterias de nuestro intestino, especialmente porque difieren mucho entre las personas. Pero este concepto abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias personalizadas para mantener saludables nuestros microbios intestinales «.
Se necesitarán más investigaciones para identificar las combinaciones, dosis y formulaciones óptimas para los antídotos, y para excluir los posibles efectos a largo plazo en el microbioma intestinal. En el futuro, el nuevo enfoque puede ayudar a mantener sano nuestro microbioma intestinal y reducir los efectos secundarios de los antibióticos en los pacientes, sin comprometer la eficacia de nuestros antibióticos como salvavidas.
Referencia: «Desentrañar el daño colateral de los antibióticos en las bacterias intestinales» por Lisa Maier, Camille V. Goemans, Jakob Wirbel, Michael Kuhn, Claudia Eberl, Mihaela Pruteanu, Patrick Müller, Sarela Garcia-Santamarina, Elisabetta Cacace, Boyao Zhang, Cordula Gekeler , Tisya Banerjee, Exene Erin Anderson, Alessio Milanese, Ulrike Löber, Sofia K. Forslund, Kiran Raosaheb Patil, Michael Zimmermann, Bärbel Stecher, Georg Zeller, Peer Bork y Athanasios Typas, 13 de octubre de 2021, Nature .
DOI: 10.1038 / s41586-021-03986-2
El estudio fue un esfuerzo de colaboración, que involucró a investigadores de los grupos Typas, Bork, Zeller, Zimmermann y Patil de EMBL, así como a colegas de la Universidad de Tübingen, Ludwig-Maximilians-Universität München y el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en Berlín. .
Discusión sobre esta post