El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos. Pero en los últimos años, una terapia revolucionaria ha traído nuevas esperanzas en la lucha contra la enfermedad que se cobra la vida de casi 600.000 estadounidenses cada año. La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es un tratamiento altamente personalizado en el que las células T que combaten el cáncer se extraen directamente de la sangre de un paciente y se les dan modificaciones genéticas para mejorar su capacidad para atacar y destruir células cancerosas.
El tratamiento funciona mejor en cánceres de transmisión sanguínea como la leucemia. Hasta ahora, no ha sido tan eficaz cuando se aplica a tumores sólidos, como el cáncer de mama y el melanoma, que constituyen más del 80% de los cánceres.
Un equipo de estudiantes de investigación de la Facultad de Ingeniería de la USC Viterbi, el Departamento de Ingeniería Química y Ciencia de los Materiales de la Familia Mork, ha descubierto cómo aprovechar la terapia de células T con CAR para estimular también la producción de una enzima que puede aumentar la capacidad de las células T para atacar y atacar. destruir cánceres sólidos.
El trabajo, dirigido por Ph.D. Los estudiantes Zachary Dunn y Yun Qu han sido publicados en la revista Human Gene Therapy .
«La ingeniería de células CAR T para tumores sólidos es un área de investigación activa en la que todavía no ha habido un gran avance», dijo Dunn. «Hay signos prometedores de que las células CAR T podrían combatir los tumores sólidos y queríamos abordar este problema de una manera nueva».
En la terapia de células T con CAR, se extrae sangre de un paciente y se manipula para que las células T, las células que son clave para la respuesta inmune humana en la lucha contra los patógenos, reciban un gen especial llamado CAR, o un receptor de antígeno quimérico, que está diseñado para unirse a una proteína en una célula cancerosa . El equipo de investigación de USC Viterbi está utilizando una versión diseñada de un virus humano para insertar el gen CAR que mata el cáncer en la célula T.
Dunn dijo que una de las principales ventajas de la terapia con células T con CAR es que a menudo es menos debilitante para el paciente que otros tratamientos contra el cáncer, porque los receptores diseñados en las células terapéuticas se dirigen específicamente a los marcadores extracelulares de las células cancerosas, en lugar de dirigirse a las células sanas.
«El CAR realmente permite que una célula T se concentre en las células cancerosas y luego también tenga la activación y estimulación necesarias para obtener su capacidad de matar el cáncer. Se ha demostrado que las células CAR T tienen el potencial de persistir más tiempo en el cuerpo, para que puedan mantener a raya el cáncer «. Dijo Dunn. «La quimioterapia y la radiación se dirigen a cualquier célula que se divida rápidamente, lo que dañará las células cancerosas, así como otros tipos de células del cuerpo».
A pesar de estas ventajas, el tratamiento muestra una efectividad mucho menor en tumores sólidos, porque los cánceres sólidos crean un microambiente donde se acumulan sustancias inmunosupresoras como la adenosina. La adenosina evita que la terapia de células T con CAR pueda montar una respuesta inmunitaria eficaz contra las células cancerosas.
Un nuevo enfoque prometedor
Es aquí donde el equipo de USC Viterbi desató su arma secreta para combatir este entorno inmunosupresor en los tumores: la enzima adenosina desaminasa, o ADA. Dunn y sus colegas descubrieron que al modificar sus células CAR T para que también liberen una mayor cantidad de la enzima ADA, el microambiente inmunosupresor del tumor se descompone, lo que permite que las células que matan el cáncer penetren mejor en el cáncer.
«La adenosina desaminasa degrada la adenosina en inosina, lo que inactiva su capacidad para bloquear la terapia con células CAR-T. Predijimos que al reducir la cantidad de adenosina o fortalecer la resistencia de las células T a la adenosina, mejoraría la eficacia del tumor sólido de Células T CAR «, dijo Dunn.
En el laboratorio, el equipo vio resultados prometedores cuando diseñaron sus células CAR T para que también secretaran la enzima ADA, y descubrió que esto reducía eficazmente el agotamiento de las células T, lo que ayudaba a las células a mantener su capacidad de matar el cáncer.
Dunn dijo que el equipo luego pasó a experimentos in vivo donde estudiaron el crecimiento de células cancerosas humanas en ratones inmunodeprimidos.
«Administramos nuestras células CAR T como un agente terapéutico y pudimos ver, basándonos en el crecimiento del tumor, que la sobreexpresión de ADA mejoraba la capacidad de las células CAR T para controlar el tumor «, dijo Dunn.
Esto significó que las células que matan el cáncer pudieron infiltrarse en los tumores sólidos mucho mejor que antes, al mismo tiempo que mantuvieron los tumores bajo control con el tiempo.
«Vimos que había una mayor infiltración de las células CAR T con sobreexpresión de ADA. También vimos que en los diferentes órganos de los ratones, esa sobreexpresión de ADA mejoraba la persistencia de las células T en sus cuerpos, «Dijo Dunn.
El equipo ahora continúa su investigación preclínica para apuntar mejor a las células CAR T para atacar diferentes tipos de cánceres.
Dunn dijo que una de las características del cáncer es que tiene inestabilidad genómica, de modo que al bloquear la vía inmunosupresora del cáncer con un tratamiento, el cáncer puede adaptarse y suprimir esta inmunidad a través de otra vía. Para combatir esto, el equipo está buscando un enfoque de células T con CAR que pueda bloquear múltiples vías al mismo tiempo, reduciendo la capacidad del cáncer para encontrar otras formas de suprimir la inmunidad.
«Definitivamente sería emocionante impulsar el campo hacia adelante en cuanto a apuntar a tumores sólidos con células T CAR», dijo Dunn.
Discusión sobre esta post