El tratamiento secuencial con antibióticos que son similares pero que se intercambian con frecuencia es una forma eficaz de matar las bacterias y prevenir la resistencia a los medicamentos, informa un estudio en eLife .
Los resultados desafían una suposición amplia de que el uso de antibióticos similares promueve la resistencia cruzada a los medicamentos y muestran que los antibióticos disponibles podrían ofrecer opciones de tratamiento altamente potentes y sin explorar.
«Actualmente nos encontramos en una crisis de antibióticos, donde el uso excesivo de antibióticos conduce a una mayor resistencia a los antibióticos y ciertas infecciones se han vuelto difíciles e incluso imposibles de tratar», dice el primer autor Aditi Batra, estudiante de posgrado en el Instituto Max Planck de Biología Evolutiva. y la Universidad de Kiel, Alemania. “Es la capacidad de los patógenos para evolucionar y adaptarse a los fármacos lo que subyace a esta resistencia, pero la teoría evolutiva predice que la adaptación es difícil cuando el entorno cambia rápidamente. Queríamos probar si podíamos utilizar un tratamiento antibiótico secuencial para ralentizar la evolución de los patógenos humanos y limitar la resistencia a los medicamentos ”.
El equipo utilizó una bacteria llamada Pseudomonas aeruginosa ( P. aeruginosa ), que puede causar neumonía y otras infecciones en humanos. Probaron tres secuencias diferentes de antibióticos en condiciones de laboratorio y midieron su potencia para matar diferentes subpoblaciones de células bacterianas evolucionadas. Dos conjuntos de antibióticos pertenecían a una clase de medicamentos llamados β-lactámicos, que tienen un componente estructural común: un anillo de β-lactámicos. El otro conjunto de antibióticos funcionaba por diferentes mecanismos.
Para sorpresa del equipo, el tratamiento con ambos conjuntos de antibióticos β-lactámicos fue mejor para matar poblaciones bacterianas que algunos de los antibióticos no relacionados. Además, el cambio rápido entre los antibióticos individuales produjo una extinción mucho mejor de las poblaciones bacterianas que cuando el cambio entre antibióticos fue más lento. Esto sugiere que el cambio rápido entre antibióticos limitó la capacidad de las bacterias para adaptarse a los medicamentos. Dado este resultado inesperado, el equipo exploró los mecanismos que causan esta limitación evolutiva.
Estudiaron los cambios en el crecimiento, los perfiles de resistencia y las secuencias del genoma completo de las poblaciones de P. aeruginosa tratadas con la secuencia más potente de antibióticos β-lactámicos, que combinaban carbenicilina, doripenem y cefsulodina. Observaron que cuando las secuencias se cambiaron rápidamente, el crecimiento bacteriano durante un cambio a doripenem fue mucho menor que para los otros dos antibióticos, lo que indica que la resistencia a este medicamento podría surgir más lentamente.
También analizaron si los cambios fisiológicos que ocurren como resultado del tratamiento con medicamentos hacen que las bacterias sean resistentes o más susceptibles a los otros medicamentos en la secuencia. Descubrieron que el desarrollo espontáneo de resistencia era mucho menor para el doripenem que para los otros dos fármacos. También hubo menos resistencia cruzada hacia este fármaco que los otros dos antibióticos. Esta falta de resistencia cruzada puede indicar la presencia de la denominada sensibilidad colateral; esto significa que las células mutantes, que se han vuelto resistentes a un fármaco, mantienen al menos niveles ancestrales de susceptibilidad contra el segundo fármaco. Se sabe que la sensibilidad colateral es importante para la eficacia del tratamiento secuencial.
«Aunque los tratamientos secuenciales con antibióticos similares deberían haber acelerado la evolución de la resistencia, descubrimos que este no es el caso si la resistencia a uno de los antibióticos no puede surgir fácilmente y si los antibióticos muestran una sensibilidad colateral entre sí», dice el autor principal Hinrich Schulenburg , Miembro del Instituto Max Planck de Biología Evolutiva y profesor de la Universidad de Kiel. “Es irónico que el perfil diferencial de resistencia cruzada de los fármacos β-lactámicos fuera un factor clave para la potencia del tratamiento, aunque esto se suele utilizar para rechazar el tratamiento que utiliza exclusivamente estos fármacos. Nuestro estudio muestra que las tasas de resistencia espontánea de los antibióticos componentes podrían usarse como un principio rector para los tratamientos secuenciales y podrían mejorar la potencia de los protocolos secuenciales «.
Este estudio ha sido publicado como parte de ‘Medicina evolutiva: un número especial’ de eLife . Para ver el número especial, visite https://elifesciences.org/collections/8d9426aa/evolutionary-medicine-a-special-issue .
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