Comprender el papel de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer (EA) ha llevado a nuevas formas de diagnosticarla, así como a la creación de medicamentos que ahora se encuentran en ensayos clínicos para tratarla.
El plegamiento incorrecto y la agregación de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) son características centrales de la EA. A medida que las neuronas se enferman, muestran cambios característicos, como la acumulación de ovillos neurofibrilares , que se componen de proteína tau mal plegada . La acumulación de tau está estrechamente relacionada con el deterioro cognitivo en pacientes con EA.
Sin embargo, los ovillos neurofibrilares son solo una parte de la patología de la EA y los científicos se han esforzado por comprender cómo la lesión de las células nerviosas da lugar a ovillos neurofibrilares, que podría ser importante conocer para desarrollar los mejores fármacos y diagnósticos para la EA. Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (BUSM) han descubierto un nuevo tipo de patología molecular que se acumula en las células nerviosas de los pacientes con EA.
«Hemos descubierto que a medida que las células nerviosas lesionadas acumulan proteína tau mal plegada, colocan una etiqueta en el ARN, que es el material genético que codifica las proteínas. La cantidad de ARN etiquetado llamado N 6- metiladenosina (m 6 A) aumenta aproximadamente cuatro -pliegue a lo largo del curso de la enfermedad «, explicó el autor correspondiente Benjamin Wolozin, MD, Ph.D., profesor de farmacología y terapéutica experimental en BUSM.
Wolozin y su grupo demostraron además que la inhibición de la vía de etiquetado de ARN protege contra la lesión de las células nerviosas (neurodegeneración) asociada con la acumulación de tau mal plegada. Este importante resultado plantea la posibilidad de que el bloqueo de la vía de etiquetado de ARN podría proporcionar un enfoque novedoso para tratar la EA.
Wolozin y sus investigadores luego investigaron por qué estas etiquetas de ARN se acumulan con la enfermedad. El grupo usó optogenética (los genes para proteínas sensibles a la luz se introducen en tipos específicos de células cerebrales para monitorear y controlar su actividad con precisión usando señales de luz) combinada con el análisis de proteínas para descubrir que la tau mal plegada se une específicamente al ARN que tiene estas etiquetas y lo hace con la ayuda de otra proteína de unión a ARN, denominada HNRNPA2B1 (que también está relacionada con un tipo de degeneración cerebral denominada esclerosis lateral amiotrófica ).
Wolozin mostró que la unión de tau mal plegada o HNRNPA2B1 es necesaria para que todo el complejo ejerza acciones biológicas; la reducción genética de cualquiera de las especies bloquea la neurodegeneración y también reduce la cantidad de ARN marcado que se acumula. El equipo plantea la hipótesis de que este complejo está diseñado para responder a una lesión, pero que en la EA la respuesta se vuelve hiperactiva, persistente y, por lo tanto, dañina.
«Este trabajo abre una nueva vía que los investigadores pueden utilizar para explorar el proceso de la EA y en el proceso tal vez desarrollar nuevos enfoques para tratar la enfermedad», agregó.
Estos hallazgos aparecen en línea en la revista Molecular Cell .
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