Los investigadores han revertido la fibrosis pulmonar en un modelo de ratón de fibrosis pulmonar idiopática, o FPI, como se informó en un estudio publicado en la revista Cell Death and Differentiation .
A los ratones se les administró bleomicina durante 12 días para establecer la fibrosis pulmonar y luego se los trató diariamente hasta los 21 días con ABT-199, cuya forma médica se conoce como Venetoclax, un medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para su uso en varias formas de leucemia. . Los ratones de control con bleomicina tenían fibrosis pulmonar con depósito de colágeno generalizado. Los ratones con bleomicina que recibieron ABT-199 tenían una arquitectura pulmonar normal a los 21 días y no tenían depósito de colágeno.
Estos resultados sugieren un nuevo objetivo terapéutico para revertir la remodelación fibrótica en los pulmones, dice el líder del estudio A. Brent Carter, MD, profesor de la División de Medicina Pulmonar, Alergia y Cuidados Críticos en el Departamento de Medicina de la Universidad de Alabama en Birmingham. La investigación también fue dirigida por el primer autor Linlin Gu, Ph.D., Departamento de Medicina de la UAB.
La fibrosis pulmonar es una enfermedad crónica que muestra una remodelación aberrante del tejido pulmonar. La fibrosis pulmonar idiopática es la forma más común de fibrosis pulmonar y tiene una alta tasa de mortalidad dentro de los tres a cinco años. Los medicamentos aprobados actualmente tienen una eficacia limitada.
ABT-199 actúa induciendo apoptosis, o muerte celular programada, en macrófagos derivados de monocitos en el pulmón. Los macrófagos son glóbulos blancos grandes que engullen y digieren cualquier cosa que no tenga las proteínas de superficie de las células sanas. Los objetivos pueden incluir células cancerosas, microbios y desechos celulares.
Anteriormente, se sabía que la progresión de la fibrosis estaba asociada con la resistencia a la apoptosis en los macrófagos pulmonares, aunque el mecanismo de esa resistencia era poco conocido. Además, el dogma existente no apuntaba a los macrófagos como actores de la fibrosis; en su lugar, propuso que el aumento de la lesión de las células epiteliales alveolares y la apoptosis eran los eventos iniciadores de la fibrosis pulmonar.
La apoptosis es un proceso suicida regulado para las células que son una amenaza para el organismo o que ya no son necesarias. Las mitocondrias, los orgánulos que son las centrales eléctricas de la célula, juegan un papel clave en la vía intrínseca de la apoptosis. Carter, Gu y sus colegas de la UAB, que buscan comprender mejor el mecanismo por el cual los macrófagos pulmonares se vuelven resistentes a la apoptosis, pronto descubrieron que las mitocondrias también desempeñan un papel clave en la resistencia a la apoptosis.
Mediante lavado de pulmón, aislaron macrófagos de personas con FPI. Encontraron un marcado aumento en la proteína mitocondrial de macrófagos Bcl-2, un regulador de la apoptosis, en comparación con los macrófagos pulmonares de personas sin FPI. La Bcl-2 mitocondrial también se elevó en macrófagos pulmonares de ratones expuestos a bleomicina que tienen fibrosis pulmonar.
Además del aumento de Bcl-2 en las mitocondrias de los macrófagos pulmonares de ratones con bleomicina, Carter y sus colegas también encontraron dos proteínas, MCU y Cpt1a, que mostraron un aumento similar en la expresión. La proteína MCU es un canal para llevar calcio a las mitocondrias, y Cpt1a es una enzima en las mitocondrias que es el paso limitante de la vía de energía de beta-oxidación de ácidos grasos. Anteriormente se sabía que MCU regulaba la reprogramación metabólica de los macrófagos pulmonares a la oxidación de ácidos grasos, así como también actuaba en la progresión de la fibrosis pulmonar y la resistencia a la apoptosis.
Los investigadores encontraron que Bcl-2 estaba regulado por MCU y que silenciar MCU provocó una disminución significativa de Bcl-2 en las mitocondrias de los macrófagos pulmonares. Descubrieron que MCU modulaba la unión de Cpt1a a un dominio particular de Bcl-2, que anclaba Bcl-2 en las mitocondrias para atenuar la apoptosis. Esta interacción dependía de la actividad de Cpt1a.
Al observar nuevamente los macrófagos pulmonares de personas con FPI, encontraron una correlación directa entre los niveles de Cpt1a y Bcl-2; las cantidades en macrófagos de diferentes individuos variaron en conjunto.
Es importante destacar que Carter y sus colegas encontraron que los ratones con una deleción condicional de Bcl-2 en macrófagos pulmonares estaban protegidos de la fibrosis pulmonar en el modelo de bleomicina, y también estaban protegidos de la fibrosis pulmonar inducida por asbesto. Estos resultados de la deleción condicional prepararon el escenario para los experimentos que muestran que el inhibidor de Bcl-2 ABT-199 fue capaz de revertir la fibrosis en el modelo de bleomicina de ratón. Además, ABT-199 bloqueó completamente la interacción Cpt1a-Bcl-2. En evidencia genética adicional, la fibrosis también se revirtió por la deleción condicional de Bcl-2 en ratones con fibrosis establecida.
«En conjunto, estas observaciones sugieren que la oxidación de ácidos grasos provoca resistencia a la apoptosis a través de la estabilización de Bcl-2 en las mitocondrias al unirse a Cpt1a», dijo Carter. «Además, estos datos demuestran que los macrófagos derivados de monocitos son necesarios para la progresión de la fibrosis y sugieren una nueva diana terapéutica para prevenir la remodelación fibrótica aberrante progresiva».
Los coautores con Carter y Gu del estudio, «La interacción dirigida Cpt1a-Bcl-2 modula la resistencia a la apoptosis y la remodelación fibrótica», son Ranu Surolia, Jennifer L.Larson-Casey, Chao He, Dana Davis, Jungsoon Kang y Veena B. Antony, Departamento de Medicina de la División de Medicina Pulmonar, Alergia y Cuidados Intensivos de la UAB.
FUENTE: medicalxpress.com
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