Desde la época de Aristóteles, se ha sabido que el hígado humano tiene la mayor capacidad regenerativa de cualquier órgano del cuerpo, pudiendo volver a crecer incluso a partir de una amputación del 70%, lo que ha permitido trasplantes de donante vivo. Aunque el hígado se regenera completamente después de una lesión, aún se desconocen los mecanismos que regulan cómo activar o detener el proceso y cuándo termina la regeneración. Investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética (MPI-CBG) en Dresde (Alemania), en el Instituto Gurdon (Cambridge, Reino Unido) y en la Universidad de Cambridge (Departamento de Bioquímica) han descubierto que un tipo de célula reguladora —Célula mesenquimatosa— puede activar o detener la regeneración del hígado. Las células mesenquimales lo hacen por el número de contactos que establecen con las células en regeneración (células epiteliales). Este estudio sugiere que los errores en el proceso de regeneración, que pueden dar lugar a cáncer o enfermedades crónicas del hígado, son causados por un número incorrecto de contactos entre ambas poblaciones. El trabajo se describe en un artículo publicado en la revistaCell Stem Cell el 2 de agosto de 2021.
Los mecanismos moleculares por los cuales las células hepáticas adultas desencadenan la respuesta regenerativa siguen siendo en gran parte desconocidos. Aproximadamente 29 millones de personas en Europa padecen una enfermedad crónica del hígado, como cirrosis o cáncer de hígado. Son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad y las enfermedades hepáticas son responsables de aproximadamente dos millones de muertes al año en todo el mundo. Actualmente, no existe cura y los trasplantes de hígado son el único tratamiento para la insuficiencia hepática. Por lo tanto, los científicos están explorando nuevas opciones sobre cómo activar la capacidad regenerativa del hígado como un medio alternativo para restaurar la función.
Desarrollo de mini hígados
Investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética en Dresde, junto con colegas del Instituto Gurdon de la Universidad de Cambridge, estudian los principios biológicos de la regeneración del hígado en adultos . En 2013, Meritxell Huch, junto con el profesor Hans Clevers, desarrollaron los primeros organoides hepáticos: tejidos hepáticos en miniatura generados a partir de células hepáticas de ratón en un plato en el laboratorio. Los investigadores incluso lograron trasplantar el organoide a un ratón, donde pudo realizar funciones hepáticas. En 2015, transfirieron con éxito esta tecnología de organoides hepáticos para cultivar hígado humano en un plato a partir de biopsias de hígado humano y en 2017 desarrollaron un sistema similar a partir del cáncer de hígado humano.. El laboratorio de Huch estuvo ubicado en el Instituto Gurdon de la Universidad de Cambridge hasta 2019 y luego se trasladó al MPI-CBG.
Una observación sorprendente y emocionante
Las dos células funcionales principales del hígado adulto son los hepatocitos, que realizan muchas de las funciones del hígado, y las células ductales, que forman la red de pequeños conductos que llevan la bilis al intestino. Estos funcionan junto con otras células de soporte, como los vasos sanguíneos o las células mesenquimales. Para la construcción de organoides hepáticos, al principio, los investigadores solo usaban células ductales del conducto biliar. Para mejorar este modelo y hacerlo más similar al hígado real, la estudiante de doctorado Lucía Cordero-Espinoza y la investigadora postdoctoral Anna Dowbaj planearon construir un organoide hepático más complejo que imite mejor las interacciones celulares y la arquitectura del tejido hepático adulto.. Para eso agregaron mesénquima hepático, un tipo de célula reguladora del tejido conectivo, que sostiene la estructura tubular del conducto biliar. «Colocamos las células mesenquimales junto al organoide, hecho de las células ductales, en una placa de Petri y vimos que no se tocaban ni conectaban, como sucede en el tejido nativo», dice Anna Dowbaj. Los investigadores se pusieron en contacto con Florian Hollfelder de la Universidad de Cambridge, quien conocía un método que permite combinar las células en pequeños geles que les permiten encontrarse y establecer contacto. Anna continúa: «Estábamos emocionados de ver cómo nuestro nuevo y más complejo organoide recapitulaba la arquitectura de los tejidos en un plato, así que decidimos estudiar cómo se comportan las células y filmarlas bajo un microscopio. Para nuestra sorpresa, vimos un resultado totalmente inesperado comportamiento: el tejido (organoide) se encogió al tocar las células mesenquimales pero creció en ausencia de contactos. Este comportamiento paradójico fue muy llamativo, pero podría ayudarnos a explicar por qué el tejido proliferaba o dejaba de hacerlo durante el proceso de regeneración ”.
Menos es más y más es menos
En un hígado sano, existe un número definido de contactos entre las células ductales y las células mesenquimales, lo que le dice a las células ductales que no se hagan más de sí mismas y que permanezcan como están. Una vez que el tejido sufre daño, las células mesenquimales disminuyen su número de contactos con las células ductales, por lo que pueden multiplicarse para reparar el daño. A partir de su observación, los investigadores concluyeron que, en lugar del número absoluto de ambos tipos de células, es el número de contactos celulares lo que controla cuántas células se producen para reparar el tejido dañado. Demasiados toques de células mesenquimales.significa que se están produciendo menos o ninguna nueva célula ductal, y menos toques significa que se están produciendo más células. Esta regulación es muy importante porque cuando no hay una señal para que las células ductales dejen de reproducirse para reparar el tejido, podría haber una sobreproducción, lo que podría conducir al cáncer.
Meritxell Huch, quien supervisó el estudio, concluye: «Esta es la primera vez que pudimos hacer visibles esos contactos y hemos demostrado por primera vez que existen. Pudimos hacerlo gracias a nuestros sistemas organoides. Incluso aunque realizamos nuestros experimentos en un plato, fuera del cuerpo vivo, pensamos que el mismo proceso está teniendo lugar en el organismo vivo. Hemos visto esto en puntos fijos de tiempo durante el proceso de regeneración del daño, pero hasta ahora, no pudo observar esto en el organismo vivo porque la tecnología no está disponible. Si bien nuestro estudio se centró en las interacciones ductales-mesenquimales en el hígado, podemos imaginar que se producen mecanismos similares en cualquier otro sistema donde el número de células cambia dinámicamente, como el pulmón o el tejido mamario. Por supuesto, en un futuro lejano, nos gustaría crear unorganoide hepático con todo tipo de células. Con un organoide de este tipo, podría probar medicamentos y ver si estos no solo afectan las células en regeneración, sino también su entorno de apoyo. Pero para eso, debemos esperar hasta que la tecnología esté disponible «.
FUENTE: medicalxpress.com
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