El problema en el corazón de la investigación clínica psicodélica moderna

Durante alrededor de medio siglo, el ensayo controlado aleatorio (ECA) se ha considerado el estándar de oro para evaluar la eficacia de cualquier nueva intervención médica. El proceso implica reclutar a un grupo de participantes con una determinada condición y separarlos aleatoriamente en al menos dos grupos.

Un grupo recibe la intervención experimental mientras que el otro grupo, conocido como control, recibe un placebo. Para eliminar cualquier sesgo, lo ideal sería que el ECA también fuera cegado, lo que significa que no solo los participantes no saben en qué grupo se encuentran, sino que tampoco los cuidadores o investigadores que evalúan el ensayo. Todo esto, en última instancia, debería conducir a un ensayo sólido que ofrezca evidencia empírica clara sobre si un tratamiento novedoso funciona fundamentalmente.

Una de las razones clave para cegar un ECA es minimizar la influencia del efecto placebo, ese fenómeno por el cual los fármacos inactivos dan como resultado resultados terapéuticos positivos. Si bien el impacto del efecto placebo puede variar según la afección, se ha demostrado de manera consistente que los resultados de los pacientes pueden verse significativamente influenciados cuando están preparados con una cierta expectativa. Si a 10 personas que sufren de un dolor de cabeza leve se les diera una pastilla de azúcar y se les dijera que es un nuevo medicamento de vanguardia, se podría esperar que al menos una o dos tuvieran una respuesta positiva.

Los efectos del placebo pueden ser positivos o negativos. A menudo, las advertencias excesivas sobre los efectos secundarios de un medicamento pueden generar respuestas negativas al placebo. Este llamado efecto nocebo se puede observar en ensayos clínicos en los que los sujetos del grupo de placebo aún informan efectos secundarios de un fármaco inactivo.

En su mayor parte, nuestro marco de RCT moderno es una forma sólida de determinar si los nuevos medicamentos realmente funcionan, pero ¿qué sucede cuando no puede cegar efectivamente su ensayo? ¿Qué sucede cuando es obvio tanto para los participantes como para los evaluadores si alguien ha recibido un placebo o no?

Este es el problema en el centro del prometedor campo emergente de la ciencia psicodélica moderna . Y según Suresh Muthukumaraswamy, psicofarmacólogo de la Universidad de Auckland, este es un problema tan importante que la mayoría de los ensayos clínicos psicodélicos modernos probablemente estén informando tamaños de efecto sobreestimados.

Suresh recientemente fue coautor de un artículo completo sobre el tema con sus colegas Anna Forsythe y Thomas Lumley. Si bien reconoce los resultados de investigación prometedores de los estudios psicodélicos durante los últimos 10 a 20 años, el artículo presenta un caso de por qué muchos ensayos clínicos psicodélicos modernos tienen fallas y sugiere qué se puede hacer para obtener resultados más rigurosos. En declaraciones a New Atlas sobre su último artículo, Suresh, quien también está ejecutando uno de los primeros ensayos de microdosis de LSD controlados con placebo del mundo, se muestra escéptico de que haya suficiente evidencia para demostrar que cualquiera de estos medicamentos psicodélicos actuales está listo para la aprobación pública total.

«Sobre la base de la evidencia que se ha recopilado, en este momento, no veo ninguna razón por la que pensaría que estos medicamentos e intervenciones son aprobables con los problemas actuales que tienen en términos de diseño», dice Suresh.

El problema de la psicoterapia

El problema del cegamiento y la expectativa en muchos ensayos psicodélicos va más allá de que los participantes puedan simplemente decir que se les ha administrado el placebo, según Suresh. Muchos ensayos modernos de drogas psicodélicas implican protocolos de psicoterapia complementarios integrales. Estas intervenciones no solo afirman que una sola dosis de psilocibina curará la depresión de una persona, sino que a menudo incorporan sesiones de medicamentos activos de dos o tres días en un marco de psicoterapia más amplio de varios meses.

Las sesiones de terapia preceden y siguen a las sesiones de drogas para ayudar al paciente a integrar eficazmente la experiencia psicodélica en un resultado terapéutico positivo. Y todo el protocolo de tratamiento puede abarcar entre 6 y 12 semanas.

Saber que uno es parte de un grupo placebo es más que una decepción momentánea en este contexto. A menudo, significa que tanto el terapeuta como el paciente aún deben participar en todo el protocolo de tratamiento con plena conciencia de que no forman parte de la cohorte activa de fármacos.

“Entonces, imagina a alguien que busca un terapeuta que esté potencialmente ligeramente motivado para tratar a este paciente”, explica Suresh. “Y entonces están sentados en una sesión de terapia psicodélica con el paciente. No saben lo que le han dado, pero el paciente rápidamente se da cuenta de que le han dado un placebo, y el terapeuta está sentado allí y dice que a esta persona le han dado un placebo. Entonces, ¿ese terapeuta va a ofrecer una intervención psiquiátrica tan buena para el paciente? Porque una de las cosas que sabemos sobre la psicoterapia es que la construcción de esa relación entre el paciente y el terapeuta es uno de los predictores más sólidos que podemos tener de un buen resultado «.

Agregue a esto la ola popular de cobertura de los medios que presagia el potencial revolucionario de la medicina psicodélica y tendrá una tormenta perfecta de prejuicio y expectativa, tanto mejorando los efectos positivos para aquellos en el grupo activo como amplificando los resultados negativos para aquellos que reciben el placebo.

Pero, ¿cuánto problema es esto realmente? Según Suresh, hay indicios en la literatura que cuantifican cuánto podría influir este problema de cegamiento en los resultados de la investigación. Una de las pistas proviene del creciente cuerpo de investigación que investiga las cualidades antidepresivas de la ketamina .

Muchos de estos ensayos de ketamina utilizan lo que se llama un placebo activo para tratar de ayudar a mantener el cegamiento. Se administra un sedante conocido como midazolam al grupo de placebo con la esperanza de que sus propiedades psicoactivas leves confundan un poco a algunos sujetos haciéndoles pensar que se les ha administrado ketamina. Los metaestudios que comparan los resultados de los ensayos con ketamina que utilizan placebos inactivos con los que utilizan midazolam sugieren diferencias significativas en la eficacia cuando un sujeto es claramente consciente de que se le ha administrado un placebo inactivo.

“Cuando comparan la ketamina con un placebo de solución salina, los tamaños del efecto que se informan son alrededor de D = 1.8. Eso es un tamaño de efecto masivo. Es simplemente enorme. Cuando usan midazolam como placebo activo, el tamaño del efecto cae de 1.8 a 0.7 «, dice Suresh.» Esa es una caída absolutamente enorme «.

Suresh agrega que el midazolam ni siquiera es un placebo activo muy convincente, y muchos participantes del ensayo aún adivinan de manera efectiva a qué grupo finalmente fueron asignados al azar. Y aunque los placebos activos ciertamente pueden ser un factor para ayudar a obtener mejores resultados en el futuro, podría ser un desafío, si no imposible, encontrar un placebo activo que sea comparable a medicamentos como el LSD o la psilocibina.

A pesar de estos desafíos, Suresh no sugiere que debamos abandonar los ECA para la investigación psicodélica … al menos no todavía. Los grupos de dosis alta / dosis baja podrían ser una forma de solucionar el problema del placebo activo, ofreciendo información adicional sobre los resultados del tratamiento para diferentes dosis. Pero, en general, pide más rigor y transparencia en la forma en que se diseñan e informan los ensayos psicodélicos.

Una sugerencia es la presentación de informes más detallados sobre la eficacia del cegamiento en cualquier ensayo. Otra es la publicación previa de los protocolos de prueba antes de que se realicen los ensayos. Suresh dice que es impactante ver cuántos ensayos clínicos psicodélicos son claramente protocolos de estudio previos a la publicación y es un problema masivo que lleva a que los ensayos fallidos sean enterrados o, peor aún, produzcan resultados positivos mediante medidas de efecto selectivo.

Además de esto, pide más claridad sobre cómo se comunican exactamente los diseños de los ensayos a los posibles sujetos. Se ha demostrado que solo describir los resultados probables a los participantes del ensayo influye en los efectos del tratamiento. En el pasado, estos factores generalmente no se han reconocido con gran detalle; después de todo, si su cegamiento es fuerte, realmente no debería hacer mucha diferencia.

Pero en el mundo de la ciencia psicodélica las cosas parecen desarrollarse de manera un poco diferente. Un convincente estudio publicado el año pasado por un equipo de investigadores canadienses se propuso intentar cuantificar experimentalmente el efecto placebo psicodélico inventando una droga psicodélica ficticia y organizando una fiesta falsa.

Tropezar con nada

El estudio reclutó una cohorte de sujetos con el pretexto de probar el efecto de las drogas psicodélicas sobre la creatividad en un entorno natural. A los sujetos se les presentó una droga llamada iprocina, descrita como un psicodélico de acción rápida similar a la psilocibina.

Toda la experiencia se organizó para dar a los participantes la impresión de que estaban participando en un experimento serio con drogas psicodélicas, desde procedimientos de seguridad amplificados al ingresar a las instalaciones de investigación, hasta asistentes de investigación encubiertos que deambulan por el entorno de la fiesta simulada pretendiendo ser otros participantes del ensayo que sienten los efectos de la droga ficticia.

Los resultados fueron sorprendentes, con más del 60 por ciento de los sujetos que informaron haber sentido algún tipo de efecto psicodélico. Solo el 35 por ciento de la cohorte adivinó correctamente que la droga era un placebo, y el 50 por ciento de los que informaron sentir un efecto psicodélico en realidad tenían experiencia previa con drogas psicodélicas.

Una conclusión del estudio fue un llamado a los investigadores psicodélicos para que describieran mejor las condiciones experimentales de cualquier ensayo. Si el comportamiento de quienes supervisan los experimentos psicodélicos puede influir en los resultados en un grado tan significativo, entonces ciertamente necesitamos más transparencia al detallar estos factores. Puede ser poco convencional describir estos factores en un estudio que informa datos de un ECA, pero no hay nada convencional en la ciencia psicodélica.

En el futuro, Suresh es franco sobre los problemas que enfrentan los investigadores psicodélicos. Se apresura a señalar la gran cantidad de problemas en su propia investigación anterior, a menudo citando sus errores como ejemplos en lugar de hacer referencia a otros. Pero dice que la conclusión más importante es que ahora que sabemos cuáles son los problemas en la investigación, de aquí en adelante deberíamos comenzar a endurecer las prácticas y mejorar los protocolos.

«Es un nuevo campo de la ciencia», dice. “Es probable que la primera ola de cosas tenga fallas. Entonces, la pregunta es ¿cómo podemos mejorarlo? Es posible que no podamos alcanzar la perfección, pero al menos podemos esforzarnos más «.

El nuevo artículo fue publicado en Expert Review of Clinical Pharmacology .