Resumen: La glucosamina es un componente importante del glucógeno cerebral, informa un nuevo estudio.
Fuente: Universidad de Kentucky
Utilizando nuevos métodos de obtención de imágenes para estudiar el metabolismo cerebral, los investigadores de la Universidad de Kentucky han identificado el depósito de un azúcar necesario en el cerebro. El glucógeno sirve como depósito de almacenamiento para el azúcar glucosa.
Los laboratorios de Ramon Sun, Ph.D., profesor asistente de neurociencia, Markey Cancer Center en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky, y Matthew Gentry, Ph.D., profesor de bioquímica molecular y celular y director de Lafora Epilepsy Cure La iniciativa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky descubrió que la glucosa, el azúcar utilizado para la producción de energía celular, no era el único azúcar contenido en el glucógeno en el cerebro. El glucógeno cerebral también contenía otro azúcar llamado glucosamina.
Algunas formas de glucosamina, como el sulfato de glucosamina y el clorhidrato de glucosamina, son suplementos comunes que se utilizan para mejorar el movimiento de las articulaciones.
Sin embargo, dentro de las células, la glucosamina es un azúcar esencial necesario para las cadenas de carbohidratos complejas que se unen a las proteínas en un proceso llamado glicosilación. Estas cadenas de azúcar decoran las proteínas y las decoraciones de azúcar son fundamentales para la función adecuada de una miríada de proteínas.
Descubrir que la glucosamina es un componente importante del glucógeno cerebral proporciona información clave sobre las enfermedades neurológicas causadas por agregados celulares anómalos similares al glucógeno llamados cuerpos poliglucosanos (PGB).
La enfermedad de Lafora es una demencia infantil hereditaria rara causada por PGB y este estudio demuestra que las PGB de la enfermedad de Lafora secuestran glucosamina, lo que conduce a numerosas perturbaciones celulares. Las PGB también se acumulan en el cerebro a medida que las personas envejecen y en personas con otras formas de demencia. Por lo tanto, el descubrimiento de que el glucógeno también es un depósito de almacenamiento de glucosamina tiene amplias implicaciones para comprender los cambios neurológicos asociados con el envejecimiento.
Utilizando enfoques bioquímicos, los investigadores determinaron la composición de azúcar del glucógeno en el músculo, el hígado y el cerebro de los ratones. A diferencia del glucógeno muscular, que tenía solo un 1% de glucosamina, y el glucógeno hepático, que tenía menos del 1% de glucosamina, el glucógeno cerebral contenía un 25% de glucosamina. “El descubrimiento de que el glucógeno cerebral está compuesto por un 25% de glucosamina fue asombroso”, afirmó Sun.
Al hacer este sorprendente descubrimiento, identificaron las enzimas responsables de incorporar glucosamina al glucógeno y de liberar glucosamina del glucógeno. Nuevamente, el descubrimiento fue inesperado ya que estas enzimas son las mismas que se usan para incorporar glucosa y liberar glucosa del glucógeno.
Para comprender las implicaciones de sus hallazgos para la enfermedad de Lafora y los problemas neurológicos que surgen de las PGB, los investigadores utilizaron su técnica recientemente desarrollada llamada espectrometría de masas de alta resolución de movilidad iónica de onda viajera de ionización / desorción láser asistida por matriz (MALDI TW IMS) para medir y visualizar la cantidad de glucógeno en diferentes regiones del cerebro. También utilizaron esta técnica para cuantificar los cambios en los patrones específicos de las decoraciones de azúcar en proteínas en múltiples regiones del cerebro.
El equipo aplicó MALDI TW IMS para analizar los cerebros de ratones sanos y de dos modelos de ratones diferentes de enfermedades por almacenamiento de glucógeno: un modelo de enfermedad de Lafora y un modelo de enfermedad por almacenamiento de glucosa (GSD) tipo III. Sun comentó: “Esta nueva técnica nos permite cuantificar la cantidad de estos azúcares con alta precisión y al mismo tiempo mantener la distribución espacial dentro del cerebro con respecto a dónde se encuentran los azúcares. Es fundamental que el cerebro tenga los azúcares correctos en el lugar correcto dentro del cerebro «.
Estos estudios revelaron que sin la capacidad de regular adecuadamente el metabolismo del glucógeno cerebral, no solo se forman las PGB, lo que perturba el metabolismo celular, sino que también se altera la decoración de azúcar de las proteínas. Curiosamente, pudieron restaurar la decoración de azúcar de proteínas inyectando una fusión de enzima y anticuerpo (VAL-0417) en los cerebros de ratones con enfermedad de Lafora para degradar las PGB.
Sus hallazgos muestran una conexión directa entre el almacenamiento anormal de glucógeno y la función defectuosa de las proteínas en el cerebro. Sus hallazgos tienen implicaciones para muchas otras EAG y trastornos congénitos de la glicosilación, que provocan síntomas neurológicos graves, como epilepsia y demencia.
“Múltiples enfermedades neurológicas tienen bloqueos en estas vías metabólicas. Estoy seguro de que estas vías también serán importantes en otras enfermedades neurocéntricas. El glucógeno cerebral está compuesto de glucosa y glucosamina, y el metabolismo cerebral debe equilibrar ambos para mantenerse saludable ”, explicó Gentry.
Los laboratorios Gentry y Sun colaboraron con varios otros de la Facultad de Medicina del Reino Unido, incluidos los Dres. Craig Vander Kooi, profesor de bioquímica molecular y celular, Charles Waechter, profesor de bioquímica molecular y celular, Lance Johnson, profesor asistente de fisiología, Christine Brainson, profesora asistente de toxicología y biología del cáncer.
También trabajaron con investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, incluidos los Dres. Anna A. DePaoli-Roach, profesora de bioquímica y biología molecular, Peter J. Roach, profesor de bioquímica y biología molecular, Thomas D. Hurley, profesor de bioquímica y biología molecular. Richard Taylor, profesor de química y bioquímica, de la Universidad de Notre Dame, y Richard Drake, profesor de farmacología celular y molecular y terapéutica experimental de la Universidad Médica de Carolina del Sur, también contribuyeron a este trabajo.
“Este tipo de investigación colaborativa transdisciplinaria se lleva a cabo en el Reino Unido gracias al fuerte liderazgo del Decano de la Facultad de Medicina Robert DiPaola, el Dr. Mark Evers, la Vicepresidenta de Investigación Lisa Cassis, Ph.D. y otros ”, afirmó Sun.
Financiamiento: La investigación informada en esta publicación fue apoyada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud con los números de premio R35NS116824 y P01NS097197, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud con el número de premio R01AG066653 y R01AG062550, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los Institutos Nacionales de Salud con el número de concesión R01DK27221, y el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud con el número de concesión P30CA177558. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.
Esta investigación también fue apoyada por el Premio al Desarrollo Profesional de St Baldrick, la Beca V-Scholar, la Beca para Investigadores Independientes de la Fundación Rally y el Fondo de Investigación GSD de la Familia Reisenauer de la Universidad de Notre Dame.
El glucógeno cerebral sirve como una reserva de glucosamina crítica necesaria para la glicosilación de proteínas
Los defectos de glicosilación son un sello distintivo de muchas enfermedades del sistema nervioso. Sin embargo, la base molecular y metabólica de esta patología no se comprende completamente. En este estudio, encontramos que la glicosilación de proteínas ligadas a N en el cerebro se canaliza metabólicamente al metabolismo de la glucosamina a través de la glucogenólisis. Descubrimos que la glucosamina es un componente abundante del glucógeno cerebral, que funciona como un depósito de glucosamina para múltiples glucoconjugados.
Demostramos la incorporación enzimática de glucosamina en glucógeno por glucógeno sintasa, y la liberación por glucógeno fosforilasa por metodologías bioquímicas y estructurales, en astrocitos primarios e in vivo por rastreo isotópico y espectrometría de masas.
Utilizando dos modelos de ratón de enfermedades por almacenamiento de glucógeno, demostramos que la interrupción del metabolismo del glucógeno cerebral provoca una disminución global en los grupos libres de UDP-N-acetilglucosamina y glucosilación de proteínas ligadas a N. Estos hallazgos revelaron roles biológicos fundamentales del glucógeno cerebral en la glicosilación de proteínas con relevancia directa para múltiples enfermedades humanas del sistema nervioso central.
FUENTE: neurosciencenews.com
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