Según los nuevos hallazgos publicados en Science Translational Medicine , los investigadores de la Clínica Cleveland han identificado un objetivo farmacológico prometedor para tratar y prevenir el cáncer de próstata agresivo y resistente a los medicamentos.
El equipo, dirigido por Nima Sharifi, MD, del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland, demostró que la inhibición de la proteína H6PD redujo significativamente el tamaño de los tumores y mejoró la supervivencia entre los modelos de ratón con cáncer de próstata resistente a los medicamentos . Los niveles de H6PD también se elevaron en los tumores de pacientes sometidos a biopsia, lo que sugiere que la proteína podría ser el objetivo de los pacientes para el tratamiento.
«Se necesitan desesperadamente nuevos enfoques de tratamiento para el cáncer de próstata resistente a los medicamentos», dijo el Dr. Sharifi, director del Centro de Investigación de Malignidades Genitourinarias de la Clínica Cleveland. «Estos hallazgos sugieren una estrategia completamente nueva para el tratamiento de hombres con esta forma agresiva de cáncer de próstata».
La enzalutamida, una terapia hormonal de tratamiento estándar actual para el cáncer de próstata metastásico, actúa bloqueando los receptores de andrógenos , que son proteínas que ayudan a impulsar las células cancerosas . Aunque inicialmente es efectivo, la mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan resistencia al tratamiento. Esta resistencia ocurre cuando los receptores de andrógenos se bloquean y las células cancerosas se adaptan para obtener su «combustible» de un receptor similar, llamado receptor de glucocorticoides.
Estos receptores de glucocorticoides se unen e interactúan con la hormona del estrés cortisol. En un estudio anterior publicado en eLife, el Dr. Sharifi y su equipo relacionaron la resistencia a la enzalutamida con el aumento de los niveles de cortisol tumoral . Descubrieron que los tumores normalmente expresan una proteína llamada 11β-HSD2, que inactiva el cortisol. Sin embargo, cuando se inhibe la expresión de esta proteína en algunos tumores, el cortisol y el receptor de glucocorticoides se estimulan y quedan disponibles para su uso por las células cancerosas.
«Tomados en conjunto, los hallazgos de nuestro estudio sugieren que la inhibición farmacológica de la proteína H6PD puede revertir la resistencia a los medicamentos en las células del cáncer de próstata», dijo el Dr. Sharifi. «Al bloquear esta proteína, podemos evitar que las células cancerosas utilicen su suministro de combustible de respaldo: el cortisol y su receptor. Cuando bloqueamos esta vía, los tumores comienzan a responder nuevamente a los tratamientos estándar».
En este nuevo estudio, los investigadores demostraron que, además de la expresión disminuida de 11β-HSD2, los tumores resistentes también tienen niveles aumentados de H6PD.
«Con niveles más bajos de 11β-HSD2, que normalmente funciona para cortar el suministro de combustible a las células cancerosas resistentes a los medicamentos, las células pueden continuar creciendo y diseminarse sin control», dijo el Dr. Sharifi. «Al inhibir la proteína H6PD, sin embargo, pudimos restablecer los efectos anti-cortisol. Este hallazgo es clave para comprender mejor cómo las alteraciones en el metabolismo del cortisol contribuyen al crecimiento y diseminación de las células cancerosas».
El colaborador clínico del Dr. Sharifi, Eric Klein, MD, presidente del Instituto de Urología y Riñón de la Clínica Cleveland y coautor del estudio, dijo: «Encontramos niveles elevados de H6PD tanto en modelos animales como en tejidos de pacientes, particularmente después de tratar tumores con enzalutamida . Estos hallazgos son prometedores para nuevos enfoques de medicina de precisión en el tratamiento de hombres con cáncer de próstata agresivo «.
Los investigadores apuntaron al H6PD con rucaparib, un fármaco ya aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. El Dr. Sharifi colaboró con científicos del Centro de Descubrimiento Terapéutico de la Clínica Cleveland para identificar qué partes de rucaparib son químicamente necesarias para inhibir la proteína.
Los investigadores administraron enzalutamida a modelos de ratón de cáncer de próstata agresivo que expresaban H6PD y aquellos en los que la proteína estaba bloqueada con rucaparib. Los modelos en los que se bloqueó H6PD tenían tumores significativamente más pequeños y una supervivencia libre de progresión más prolongada después del tratamiento con enzalutamida.
FUENTE: medicalxpress.com
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