Según algunas estimaciones, cientos de genes pueden estar asociados con los trastornos del espectro autista (TEA), pero ha sido difícil determinar qué mutaciones están realmente involucradas en la enfermedad y cuáles son incidentales. Un nuevo trabajo publicado en la revista Science Translational Medicine dirigido por investigadores de Baylor College of Medicine muestra que un nuevo enfoque computacional puede identificar de manera efectiva los genes que probablemente estén relacionados con la afección, así como predecir la gravedad de la discapacidad intelectual en pacientes con TEA usando solo raras mutaciones en genes más allá de los ya asociados con el síndrome.
Al saber qué genes contribuyen al TEA, los investigadores pueden estudiarlos para comprender mejor cómo ocurre la afección y usarlos para mejorar la predicción del riesgo del síndrome y asesorar de manera más efectiva a los padres sobre los posibles resultados y tratamientos.
«El TEA es una condición muy compleja y muchos casos no tienen una explicación genética clara basada en el conocimiento actual», dijo la primera autora, la Dra. Amanda Koire, estudiante de posgrado en el laboratorio del Dr. Olivier Lichtarge durante el desarrollo de este proyecto. Actualmente es residente de investigación en psiquiatría en el Hospital Brigham and Women’s de la Facultad de Medicina de Harvard.
No hay un gen que cause la mayoría de los casos de TEA, explicaron los investigadores. «Los genes mutados más comúnmente relacionados con el síndrome solo representan aproximadamente el 2% de los casos», dijo Lichtarge, presidente de Cullen y profesor de genética molecular y humana, bioquímica y biología molecular y farmacología y biología química en Baylor. «El pensamiento actual es que el síndrome es el resultado de una gran cantidad de mutaciones genéticas, y cada mutación tiene un efecto leve».
El desafío es identificar qué mutaciones genéticas están realmente involucradas en la afección, pero debido a que las variantes que contribuyen al desarrollo del TEA son raras individualmente, es probable que un enfoque de paciente por paciente para identificarlas no tenga éxito. Incluso los estudios actuales que comparan poblaciones enteras de individuos afectados y padres y hermanos no afectados encuentran genes que solo explican una fracción de los casos.
El grupo de Baylor decidió adoptar una perspectiva completamente diferente. Primero, agregaron una gran cantidad de datos evolutivos a sus análisis. Estos datos proporcionaron un registro extenso y abierto, pero rara vez se accede por completo, del papel de las mutaciones en la evolución de las proteínas y, por extensión, en el impacto de las variantes humanas en la función de las proteínas . Con esto en la mano, los investigadores podrían centrarse en las mutaciones con más probabilidades de ser dañinas. Luego, otros dos pasos redujeron aún más la resolución del estudio. Un enfoque en las mutaciones personales, que son únicas para cada individuo, y también en cómo estas mutaciones se suman en cada vía molecular.
Explorando la contribución de las mutaciones sin sentido de novo en el TEA
Los investigadores analizaron un grupo de mutaciones conocidas como variantes sin sentido. Si bien algunas mutaciones alteran la estructura de las proteínas de manera tan severa que las vuelven inactivas, las mutaciones sin sentido son mucho más comunes pero son más difíciles de evaluar que las mutaciones con pérdida de función porque pueden modificar un poco la función de la proteína o dañarla gravemente.
«Algunas mutaciones de pérdida de función se han asociado con la gravedad del TEA, medida por la disminución de las habilidades motoras y el coeficiente intelectual, pero las mutaciones sin sentido no se han relacionado con las mismas características del paciente con TEA a gran escala debido a la dificultad para interpretar su impacto «, dijo el coautor, el Dr. Panagiotis Katsonis, profesor asistente de genética molecular y humana en Baylor. «Sin embargo, las personas con TEA tienen más probabilidades de portar una mutación de novo sin sentido que una mutación de novo con pérdida de función y las herramientas desarrolladas previamente en nuestro laboratorio pueden ayudar con la interpretación de esta mayoría de variantes de codificación. De novo o nueva Las mutaciones son aquellas que aparecen por primera vez en un miembro de la familia, no se heredan de ninguno de los padres «.
Los investigadores asumieron el desafío de identificar, entre todas las mutaciones sin sentido de novo en una cohorte de pacientes con TEA y sus hermanos en su conjunto, aquellas mutaciones que distinguirían entre los pacientes y los hermanos no afectados.
Un enfoque de múltiples capas
El equipo aplicó una estrategia de varios niveles para identificar un grupo de genes y mutaciones que probablemente estaban involucrados en la causa del TEA.
Primero identificaron un grupo de mutaciones de novo examinando las secuencias de todos los genes que codifican proteínas de 2.392 familias con miembros con TEA que se encuentran en la Colección Simons Simplex. Luego, evaluaron el efecto de cada mutación de sentido erróneo en la aptitud o funcionalidad de la proteína correspondiente utilizando la ecuación de acción evolutiva (EA), una herramienta computacional desarrollada previamente en el laboratorio de Lichtarge. La ecuación EA proporciona una puntuación, de 0 a 100, que refleja el efecto de la mutación sobre la aptitud de la proteína. Cuanto mayor sea la puntuación, menor será la aptitud de la proteína mutada.
Los resultados sugirieron que entre las 1.418 mutaciones sin sentido de novo que afectan a 1.269 genes en el grupo de pacientes, la mayoría de los genes mutaron solo una vez.
«Sabiendo que el TEA es una afección multigénica que se presenta en un espectro, razonamos que las mutaciones que contribuían al TEA podrían dispersarse entre los genes de una vía metabólica cuando se examinaban a nivel de cohorte, en lugar de agruparse en un solo gen». Dijo Koire. «Si cualquier componente de una vía se ve afectado por una mutación rara, podría producir una manifestación clínica de TEA, con resultados ligeramente diferentes según la mutación específica y el gen».
Sin hacer suposiciones a priori con respecto a qué genes o vías conducen al TEA, los investigadores observaron a la cohorte en su conjunto y preguntaron, ¿en qué vías hay más mutaciones de novo sin sentido con puntuaciones de EA más altas de lo esperado?
El equipo descubrió que puntuaciones de EA significativamente más altas de mutaciones sin sentido agrupadas de novo implicaban a 398 genes de 23 vías. Por ejemplo, encontraron que la axonogénesis, una vía para el desarrollo de nuevos axones en las neuronas del cerebro, se destacaba entre otras vías porque claramente tenía muchas mutaciones de sentido erróneo que juntas demostraban un sesgo significativo hacia puntuaciones altas de EA que indicaban mutaciones impactantes. La transmisión sináptica y otras vías del desarrollo neurológico también se encontraban entre los afectados por mutaciones con puntuaciones altas de EA.
«Como resultado de juntar todas estas diferentes vistas complementarias del impacto funcional potencial de las mutaciones en la biología, pudimos identificar un conjunto de genes que se relacionan claramente con el TEA», dijo Lichtarge. «Estos genes cayeron en vías que no eran necesariamente sorprendentes, pero estaban relacionadas de manera tranquilizadora con la función neurológica. Algunos de estos genes se habían relacionado con el TEA antes, pero otros no se habían asociado previamente con el síndrome».
«También estábamos muy emocionados de ver una relación entre la puntuación EA de las mutaciones en los genes relacionados con el TEA y el coeficiente intelectual del paciente», dijo Koire. «Para los nuevos genes que encontramos relacionados con el TEA, las mutaciones con puntuaciones de EA más altas se relacionaron con un coeficiente intelectual 7 puntos más bajo en los pacientes, lo que sugiere que tienen un efecto biológico genuino».
«Esto abre puertas en muchos frentes», dijo el coautor Young Won Kim, estudiante graduado del Programa de Posgrado en Ciencias Biomédicas y Moleculares Integrativas de Baylor que trabaja en el laboratorio de Lichtarge. «Sugiere nuevos genes que podemos estudiar en el TEA, y que hay un camino a seguir para asesorar a los padres de niños con estas mutaciones sobre los posibles resultados en su hijo y cómo involucrar mejor el apoyo externo en la intervención de desarrollo temprano, lo que ha demostrado ser también una gran diferencia en el resultado «.
«Nuestros hallazgos pueden ir más allá de los TEA», dijo Lichtarge. «Esperamos que este enfoque pueda probarse en un amplio conjunto de enfermedades complejas. A medida que muchos datos de la secuencia del genoma se vuelven cada vez más accesibles para la investigación, debería ser posible interpretar las mutaciones raras que producen, como mostramos aquí. resuelven mejor que ahora la base poligénica de diversas enfermedades de los adultos y también mejoran las estimaciones de riesgo y morbilidad individuales «.
FUENTE: medicalxpress.com
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